中編です。CJの再出発の地であり、ゲームとしてもここからが本番になります。
サンフィエロ編
カタリーナに不良物件を掴まされたことで怒るCJ。だが、ケンドルは冷静だった。ガレージですらないこの物件をどうしたらいいんだと言うCJに対し、ケンドルは「修復して事業をするなり売却するなりすればいい」とプランを立てる。シーザーも協力すると申し出たことで思い直すCJ。しかし、ここで働いてくれる技術者をどうやって探すか。トゥルースはアテがあると言い、CJとトゥルースは再び2人でドライブすることになる。
途中で寄り道をしつつ、メカニックのジェスロとドウェイン（この2人はバイスシティでボートヤードにいた人たちです。まさかの再登場で覚えていた人は殆どいなかったかと思いますが）、更にラジコンショップを経営するゼロと知り合う。3人はガレージに到着するなり、早速仕事に取り掛かる。ケンドルはCJに今後の不動産ビジネスの展望を語り、やる気に満ち溢れていた。シーザーは自慢げに彼女を褒め称え、CJは逞しい妹に押されるばかりであった。
ガレージの修繕が終わり、車整備の事業を始めた頃、CJとシーザーはいよいよサンアンドレアスで暗躍する犯罪組織について調査を始める。バラスを追っていたシーザーから連絡が入り、CJはシーザーと合流。どうやらバッドランドで、バラスの幹部と、ヤクの取引をしているサンフィエロの組織の幹部たちが会議を行うようだ。現地で見張りをしていると、続々と主要メンバーが到着し、CJは彼らの顔を写真に撮っていく。その中にはライダーの姿もあった。写真を撮り終えた2人は別々に分かれてガレージに戻り、今後の見通しを立てることにした。
撮った写真の現像が終わったとのことでガレージに来たCJだったが、そこにはシーザーと談笑するウージーの姿があった。彼はCJたちと良好な関係を築きたいという。そのためにまずは写真に写っている連中について教えてくれとCJは頼みこむ。ウージーの代わりに付き人が説明を始め、彼らがサンアンドレアスで大規模なヤクの取引をしている犯罪集団「ロコ・シンジケート」だと教える。その中の1人であるジジー・Ｂは、サンフィエロでクラブを経営している大物のポン引きらしい。CJはジジーに取り入って、組織の内部に潜入することにする。クラブでジジーに会ったCJは、いくつかの仕事を任される。しっかりとそれらをこなしたCJは、ジジーからの信頼を勝ち取ることに成功する。
ロコ・シンジケートの情報の礼として、CJはウージーの依頼もこなすことに。ウージーの経営する場外馬券売り場に行くと、そこで付き人の一人からウージーが盲目であることを聞かされる。共にレースをしたCJはその話を信じられなかったが、付き人曰く「幸運によって守られている」らしい。ウージー（本名：武梓穆（ウージー・ムー））に会うと、彼は改めて自分が中国系ギャング「トライアド」の構成組織の一つ「マウンテン・クラウド・ボーイズ」のボスであることを明かす。トライアドの組織間で仲裁役を担っているが、一部でおかしな動きがあり、その調査をCJに手伝ってほしいとのことだった。
問題を起こしたのは構成組織の一つである「ブラッドフェザーズ」で、彼らがサンフィエロでトライアドのメンバーたちが集まる全体集会に参加しなかったことがトライアド内で騒がれているようだった。ウージーとCJはブラッドフェザーズのアジトに向かい、様子を確認しに行く。また、道中でウージーはベトナム系ギャングの「ダナンボーイズ」も気になる動きをしていると明かす。2人がブラッドフェザーズの倉庫に着くと、そこには何者かによって壊滅させられたブラッドフェザーズの姿があった。生き残った男によると、ダナンボーイズから不意打ちを食らったとのことだった。更に、2人を待ち伏せしていたように、ダナンボーイズの連中が襲いかかる。CJとウージーは協力しながらダナンボーイズの襲撃を凌ぎきり、なんとか逃げ切ることに成功する。
再びウージーのアジトに向かったCJは、西海岸に拠点を置くトライアドの構成組織「レッド・ゲッコー・トン」のボスであるラン・ファーリーと出会う。彼もダナンボーイズを危険視しており、近々米国に拠点を移そうとしている彼らをどうにか食い止めたいと考えていた。CJはウージーとラン・ファーリーの依頼をこなし、ラン・ファーリーを狙うダナンボーイズの刺客を退ける。更にその後、ダナンボーイズの上陸作戦を妨害し、トライアドの確固たる信頼を勝ち得る。
一方、ジジーに対しても、彼らのヤク取引を手助けしたことで厚い信頼を獲得。取引の重要人物であるTボーン・メンデス、マイク・トレノとも顔を合わせ、いよいよ襲撃を仕掛けるタイミングがやってきた。ウージーは、ジジーの携帯電話を奪い次の取引が行われる場所を割り出せば奴らを一網打尽にできるはずだとCJに進言し、CJはクラブに向かう。CJは屋上からクラブに潜入し、すっかり油断しきっていたジジーを追い詰める。CJは逃げるジジーを仕留め、バラスとロコ・シンジケートの取引がピアー69で行われることを突き止め、それをシーザーに伝えた。
ピアー69でシーザーと合流したCJ。ウージーも部下たちを送り込み援助してくれたが、部下たちは時期尚早に突っ込み、CJたちが参戦する前に屋上で戦闘を始めてしまう。CJが急いで屋上の敵たちを狙撃したことで難を逃れるが、ヘリでやってきたトレノが屋上でやられた仲間を発見し、CJたちの奇襲作戦がバレてしまう。トレノは逃げ、バラスとロコ・シンジケートの面々が警戒態勢に入ったことで、本格的な戦闘が開始。CJたちは敵を追い詰め、メンデスを始末。更に、海へ逃げたライダーも始末し、裏切り者の1人と決着をつけた。
戦いの後、最後の標的であるトレノが身の危険を感じ、ブツを移動させようとしていることをウージーから聞かされるCJ。ウージーに教えられた場所に行くと、ヘリで逃げようとするトレノを発見。CJはヘリを撃墜させ、バラスとロコ・シンジケートのターゲットを全員始末することに成功した。
ロコ・シンジケートを一網打尽にしたことで、シーザーは労をねぎらってくれたが、CJはかつての仲間を自ら手にかけたことを整理できずにいた。そこにウージーが現れ、まだ問題は終わっていないと告げる。サンフィエロのヤク製造工場を潰さない限り、取引は終わらないということだった。CJは車に爆弾を積み込み工場に突入。時限式の爆弾により、ロコ・シンジケートの残党もろとも工場を爆破し、脱出に成功。これで、ロコ・シンジケートとの因縁は完全になくなったかに思えた。
工場の爆破後、謎の人物から電話がかかってくる。ボイスチェンジャーによって素性を隠すその人物は、CJに牧場まで来るよう要求する。その人物はスウィートに関する情報を握っていると言い、更にはママの件も知っている様子で、CJについてかなり調べ上げている様子だった。何者かは分からないが、家族について知られている以上、CJに断る選択肢はなかった。
バーダントメドゥ編
牧場に着くと、そこにはモンスタートラックとメカニックの姿があった。謎の人物は拡声器を通してCJに挨拶し、CJの運転技術を試したいと言ってきた。CJはモンスタートラックを乗りこなし、道なき道を行くコースを走りきる。ゴールを見守ったメカニックは、後ほどボス（謎の人物）から連絡が来ると伝えてくる。その言葉通り、謎の人物はまた牧場に来るようにと電話をよこし、そこで全ての事情を説明すると約束してきた。
CJが牧場で待っていると、そこに現れたのはトレノだった。CJは彼が復讐しに来たのだと考え、思いつく限りの謝罪を述べたが、そんなものは必要ないと一喝される。彼は某政府機関で仕事をするエージェントで、ラテンアメリカ発の脅威から本国を「手段を問わずに」防衛するのが任務だという。ロコ・シンジケートに関わっていたのは任務のための手段に過ぎないという。トレノは自らの手が汚せない部分の仕事をCJのような男に任せたいと言い、対立関係にある機関のトラックを強奪してくるよう依頼する。この仕事は1人ではできないと言い、相棒にシーザーを使えと言ってくる。CJはシーザーと共に仕事をこなし、トラックの強奪に成功する。
その後も仕事をやらせようとするトレノに、CJはスウィートの何を知っているんだと食ってかかる。トレノはスウィートが刑務所のどの部屋に収監されていて、その両脇にはどんな凶悪犯罪者がいるかまで知っていた。しかも、もう一方のCJの雇い主であるテンペニーとプラスキー、彼らに歯向かったペンデルベリーのことも知っていた。トレノはスウィートの身の安全は確保していると言い、CJは自分以上に自分の身辺に詳しいトレノに白旗を揚げるしかなかった。今回もトレノのため、極秘で空輸されてきた貨物を守り、回収する仕事をやりきった。
再び牧場に行き、スウィートがどうなったか聞くCJだったが、トレノはCJにやらせたい仕事がまだ残っているといい、当分はトレノの言うことを聞くしかないようだ。トレノは今後のためにも、砂漠のとある物件を購入するように指示した。そこは荒廃した元飛行場で、ここを使って飛行機の操縦訓練を行い、CJに空の仕事も任せたいとのことだった。CJは自費で物件の権利を買い取り、パイロットになるための訓練を開始した。
訓練が終わった頃、ウージーから電話がかかってくる。ラスベンチュラスのフォードラゴンズカジノにいるので、こちらまで来てほしいとのことだった。CJはトレノやトゥルースから依頼される無茶な仕事を終わらせ、ギャンブルの街ラスベンチュラスに向かう。
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